INFORMACIÓN ACERCA DE LA ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NP-C) es una afección neurológica potencialmente mortal y muy grave que pertenece a un grupo clínicamente heterogéneo de lipidosis.1 NP-C se caracteriza por la existencia de un defecto peculiar del transporte celular de los lípidos que lleva a una acumulación en los lisosomas que varía entre los diversos tejidos.2 En los tejidos periféricos como la piel, predomina la acumulación de colesterol no esterificado.3 En el hígado y el bazo se acumulan diversos lípidos como el colesterol no esterificado, los glucoesfingolípidos, los fosfolípidos y la esfingomielina.2 La acumulación de glucoesfingolípidos se produce principalmente en el sistema nervioso central (SNC), incluido el cerebro.3

En la Figura 1 se representa el transporte de colesterol en las células periféricas. En las células normales, el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL, por su sigla en inglés) entra a las células por endocitosis en el receptor de las LDL y es digerido dentro de los endosomas tardíos y los lisosomas (Figura 1).2,4 A continuación, el colesterol no esterificado es transportado al retículo endoplasmático (RE) y el aparato de Golgi para su reutilización intracelular.1 No obstante, en la NP-C, el colesterol de las LDL queda atrapado dentro de los lisosomas perinucleares y en las orgánulos de almacenamiento similares a los lisosomas (LSO, por su sigla en inglés), lo que da lugar a una disminución considerable del transporte de colesterol no esterificado (Figura 1).2,5 Por consiguiente, se produce una acumulación de lípidos hasta límites tóxicos, lo que provoca daños en las células y los tejidos.2

 

 

En la mayor parte de los pacientes con NP-C, el transporte celular de lípidos se encuentra gravemente alterado (fenotipo bioquímico “clásico”), mientras que en otros, la alteración es relativamente leve aunque aun así presentan síntomas clínicos (fenotipo bioquímico variante).2

 

Bibliografía

1. Suzuki K, Parker CC, Pentchev PG et al. Neurofibrillary tangles in Niemann-Pick disease type C. Acta Neuropathol (Berl) 1995; 89: 227-38.
2. Wraith JE, Imrie J. Understanding Niemann-Pick disease type C and its potential treatment. UK Blackwell Publishing, 2007.
3. Patterson MC. A riddle wrapped in a mystery: understanding Niemann-Pick disease, type C. Neurologist 2003; 9: 301-10.
4. Brady RO, Filling-Katz MR et al. Niemann-Pick disease C and D. Neurol clin 1989; 7: 75-88.
5. Mukherjee S, Maxfield FR. Lipid and cholesterol trafficking in NPC. Biochim Biophys Acta 2004; 1685: 28-37.

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MANIFESTACIONES ANATOMOPATOLÓGICAS DE LA ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C

Neurohistopatología

En la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NP-C) se observa acumulación de lípidos en las neuronas y las células neurogliales.1 La acumulación de lípidos, especialmente de glucoesfingolípidos, provoca cambios neuropatológicos como la formación de meganeuritas (distorsión de la forma neuronal) y dendritogénesis ectópica (crecimiento considerable de dendritas ectópicas nuevas).1 La dendritogénesis ectópica altera la neurotransmisión lo que conduce a la aparición de los síntomas neurológicos de NP-C.1

Los ovillos neurofibrilares (ON), una característica de la enfermedad de Alzheimer, se observan en los ganglios basales, el hipotálamo, el tronco encefálico y la médula espinal de la mayor parte de los casos de NP-C en pacientes jóvenes y adultos.1,2,3 Asimismo, en la NP-C está alterada la transformación de la proteína precursora del amiloide (PPA) lo que lleva al depósito de beta-amiloide en el cerebro, como se observa en la enfermedad de Alzheimer.1 Además, en algunas áreas del encéfalo (p. ej., las células de Purkinje en el cerebelo) se observa atrofia, indicativa de neurodegeneración, en pacientes con NP-C terminal o de evolución particularmente lenta.1

Histopatología visceral

Los rasgos histopatológicos viscerales varían de forma considerable en cuanto a la gravedad y el alcance, pero se caracterizan por la presencia de células espumosas (macrófagos repletos de lípidos) y de histiocitos azul marino en el bazo, el hígado, los pulmones, los ganglios linfáticos y la médula ósea.1 El síntoma más notable es la hepatoesplenomegalia, que se manifiesta generalmente en los lactantes.1 Algunos lactantes con NP-C pueden presentar infiltración pulmonar de células espumosas lo que conduce a una insuficiencia respiratoria.1,4

 

Bibliografía

1. Wraith JE, Imrie J. Understanding Niemann-Pick disease type C and its potential treatment. UK Blackwell Publishing, 2007.
2. Suzuki K, Parker CC, Pentchev PG et al. Neurofibrillary tangles in Niemann-Pick disease type C. Acta Neuropathol (Berl) 1995;89:227-38.
3. Patterson MC. A riddle wrapped in a mystery: understanding Niemann-Pick disease, type C. Neurologist 2003;9:301-10.
4. Patterson MC. Niemann-Pick disease Type C. Gene Reviews 2007a (updated 9 July). Accessible at: www.geneclinics.org. Accessed October 2008.

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PREVALENCIA DE LA ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C

Existen muy pocos datos epidemiológicos sobre la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NP-C). En la región occidental de Europa, se ha calculado una prevalencia de la NP-C de 1:150.000 basándose en los diagnósticos realizados a lo largo de un período de 15 años.1 En Australia, se ha calculado una prevalencia de 1:211.000.2 Aunque en general se piensa que NP-C se presenta con una frecuencia similar en todo el mundo, se ha demostrado que es más frecuente en algunas poblaciones aisladas y sujetas a endogamia como la arcadiana francesa de Nueva Escocia (Canadá).1

No obstante, se ha subestimado la prevalencia de NP-C, en particular en los niños pequeños debido a las distintas formas de presentación clínica y a la elevada mortalidad de los lactantes.1 Hasta el momento, es probable que la falta de una evaluación genética y bioquímica fiable y la diversidad en las características anatomopatológicas hayan contribuido también a infradiagnosticar NP-C.1

 

Bibliografía

1. Wraith JE, Imrie J. Understanding Niemann-Pick disease type C and its potential treatment. UK Blackwell Publishing, 2007.
2. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999; 281: 249-54.

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CAUSAS DE LA ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C

La enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NP-C) es una afección hereditaria autosómica recesiva asociada a dos genes: el NPC1 que se sitúa en el cromosoma 18 y el NPC2 que se sitúa en el cromosoma 14. En la NP-C, el 90 % de los pacientes presenta una mutación en el gen NPC1.1

Se han identificado numerosas mutaciones distintas en el gen NPC1. La mayor parte de los pacientes que presentan mutaciones en este gen son heterocigotos compuestos con una mutación puntual exclusiva de una familia o población diferente de pacientes (p. ej., el genotipo G992W se observa normalmente en los pacientes arcadianos de Nueva Escocia y el genotipo I1061T se observa en el 15 %-20 % de los pacientes de Europa occidental y los EE. UU.).2 Las mutaciones del gen NPC2 varían más que las observadas en el NPC1 y los pacientes pueden ser homocigotos o bien heterocigotos compuestos.2 Se han establecido correlaciones entre el genotipo y el fenotipo tanto para las mutaciones del gen NPC1 como para las del NPC2.2

Los productos de la expresión génica de NPC1 y NPC2 son importantes para el transporte normal del colesterol. El producto del gen NPC1 (la proteína NPC1) desempeña un papel principal en el transporte lipídico entre los endosomas tardíos, el retículo endoplasmático (RE) y la membrana plasmática.2,3 Aunque se sabe mucho menos acerca del papel que desempeña el producto del gen NPC2 (la proteína NPC2), se piensa que se une al colesterol y lo transporta dentro de los endosomas tardíos y los lisosomas.2,3 También es posible que las proteínas NPC1 y NPC2 actúen de forma conjunta para regular el transporte lipídico intracelular y la homeostasis de los esteroles. 2 Las mutaciones en los genes NPC1 y NPC2 llevan a un funcionamiento deficiente de sus productos de expresión, lo que altera el transporte lipídico y conduce a la acumulación lisosómica de lípidos (Figura 1). En la patogenia de la mutación del gen NPC1, la acumulación de esfingosina es un factor desencadenante que provoca una alteración de la homeostasis del calcio que conduce a una acumulación secundaria de esfingolípidos y colesterol.4

 

 

 

Bibliografía

1. Patterson MC. Niemann-Pick disease Type C. Gene Reviews 2007a (updated 9 July). Accessible at: www.geneclinics.org. Accessed October 2008.
2. Wraith JE, Imrie J. Understanding Niemann-Pick disease type C and its potential treatment. UK Blackwell Publishing, 2007.
3. Patterson MC. A riddle wrapped in a mystery: understanding Niemann-Pick disease, type C. Neurologist 2003; 9: 301-10.
4. Lloyd-Evans E, Morgan AJ, He X et al. Niemann-Pick disease type C1 is a sphingosine storage disease that causes deregulation of lysosomal calcium.  Nature medicine 2008; 14: 11: 1247-1255.

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SÍNTOMAS CLÍNICOS DE LA ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C

Aunque de manera habitual la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NP-C) se manifiesta clínicamente entre mediados y el final de la infancia, también se manifiesta en los lactantes y en la dedad adulta.1 Los síntomas más frecuentes se presentan en la Figura 1.2

 



Figura 1. Garver WS et al. Am J Med Genet 2007;143:1204–1211

 


PSMV = Parálisis Supranuclear de la Mirada Vertical. Imrie J et al. J Inherit Metab Dis 2007;30:51-59

Los síntomas de la NP-C son muy variables y pueden clasificarse según la edad de aparición de la enfermedad.1

Manifestaciones en el neonato y el lactante

NP-C suele transcurrir sin diagnosticar en los pacientes muy jóvenes puesto que la manifestación clínica inicial es inespecífica y muchos lactantes mueren durante los primeros meses de vida. Los síntomas son los siguientes:

- Ascitis intrauterina (detectada mediante ecografía) que persiste después del nacimiento1

- Hepatopatía grave con ictericia (en general, con hepatoesplenomegalia.1,3 La ausencia de organomegalia no debe descartar NP-C.3

- Infiltración pulmonar de células espumosas lo que conduce a una insuficiencia pulmonar que suele ser mortal.3

- Hipotonía y retraso en el desarrollo de la función psicomotora.3

Algunos lactantes presentan escasas manifestaciones pulmonares o hepáticas, o incluso ninguna, siendo la hipotonía y el retraso en el desarrollo las manifestaciones clínicas principales.3 En los lactantes puede producirse una remisión completa de los síntomas, pero solo para, años más tarde, manifestar problemas neurológicos.3

Manifestaciones en la infancia

Habitualmente, NP-C se manifiesta entre el período infantil medio-tardío. Los síntomas «clásicos» son los siguientes:1,3

- Torpeza y trastornos de la marcha que evolucionan a una ataxia evidente

- Parálisis Supranuclear de la Mirada Vertical (PSMV): es un síntoma neurológico precoz frecuente que define la enfermedad

- Cataplexía gelástica hasta en el 50 % de los niños

- Crisis epilépticas parciales/generalizadas en el 33 %-54 % de los niños

- Distonía, que finalmente afecta a todas las extremidades y los músculos de la cabeza y del tronco

- Disfagia y disartria progresivas: el habla y la deglución se alteran de forma progresiva y al final, la alimentación por vía oral se hace imposible

- Empeoramiento cognitivo lento y progresivo y problemas conductuales

Manifestaciones en el adolescente y el adulto

Los primeros signos y síntomas varían pero pueden ser los siguientes:1,4,5

- Problemas psiquiátricos (p. ej., psicosis, depresión, enfermedad "esquizofrenia-like), disfunción cognitiva o crisis epilépticas

- Ataxia, disartria y disfagia

- PSMV

- En algunos pacientes, hepatomegalia y esplenomegalia

 

Bibliografía

1. Wraith JE, Imrie J. Understanding Niemann-Pick disease type C and its potential treatment. UK Blackwell Publishing, 2007.
2. Garver WS et al. The National Niemann-Pick C1 database: report of clinical features and health problems. Amer J Med Genet Part A 2007; 143: 1204-11.
3. Patterson MC. Niemann-Pick disease Type C. Gene Reviews 2007a (updated 9 July). Accessible at: www.geneclinics.org. Accessed October 2008.
4. Imrie J, Vijayaraghaven S, Whitehouse C et al. Niemann-Pick disease type C in adults. J Inherit Metab Dis 2002; 25: 491-500.
5. Sévin M, Lesca G, Baumann N et al. The adult form of Niemann-Pick disease type C. Brain 2006; 130: 120-33.

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DETECCIÓN DE PORTADORES DE LA ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK TIPO C

Puesto que NP-C es una afección autosómica recesiva, por cada embarazo existe una probabilidad del 25 % de que la descendencia de una pareja portadora de NP-C reciba ambos genes NPC mutados y herede la enfermedad, una probabilidad del 50 % de que la descendencia sea portadora y una probabilidad del 25 % de que ni herede la NP-C ni sea portadora.1

Los portadores de NP-C pueden identificarse mediante un análisis molecular de los genes NPC1 o NPC2 en caso de haberse confirmado que una familia presenta una mutación en NPC1 o NPC2.2 La evaluación bioquímica no es adecuada porque no permite distinguir de forma fiable entre portadores y no portadores.2

A las embarazadas con un riesgo del 25 % de transmitir NP-C a sus fetos se les debe ofrecer la posibilidad de realizar una evaluación prenatal. Esta evaluación puede ser bioquímica (solo en caso de que se hubiera determinado el fenotipo «clásico» en el probando) o genética (solo en caso de que se hubieran identificado las mutaciones en NPC1 o NPC2 en el probando) de las células fetales obtenidas por amniocentesis entre las 15 y 18 semanas de gestación o de las muestras de vellosidades coriónicas extraídas entre las 10 y 12 semanas.1

Debe brindarse consejo genético a los individuos y las familias afectadas por NP-C, incluso a los que son portadores o presentan riesgo de serlo.1,2 La información proporcionada acerca de los riesgos genéticos (es decir, el mejor momento para determinar el riesgo genético, la aclaración sobre el estado de portador, la evaluación prenatal, etc.) permitirá a los individuos tomar decisiones informadas, en particular respecto a la planificación familiar.1

 

Bibliografía

1. Wraith JE, Imrie J. Understanding Niemann-Pick disease type C and its potential treatment. UK Blackwell Publishing, 2007.
2. Patterson MC. Niemann-Pick disease Type C. Gene Reviews 2007a (updated 9 July). Accessible at: www.geneclinics.org. Accessed October 2008.

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TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK TIPO C

El tratamiento sintomático es al menos parcialmente útil para algunos síntomas de NP-C, pero no ejerce ninguna influencia sobre la evolución de la enfermedad o los resultados a largo plazo (Tabla 1).1,2




Tabla 1: Tratamiento sintomático de la NPC

Tratamientos específicos para la NP-C

Los últimos avances en el conocimiento de la fisiopatología de NP-C han llevado al desarrollo de miglustat, un nuevo tratamiento específico de la enfermedad que ejerce una influencia directa sobre su evolución. En la actualidad se están desarrollando otros tratamientos específicos para NP-C que mejorarán de forma significativa las perspectivas de los pacientes.

En enero de 2009, se autorizó en la Unión Europea el uso de miglustat, un inhibidor de la síntesis de glucoesfingolípidos para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas progresivas de los niños y los adultos con NP-C. Miglustat inhibe la glucosilceramida sintasa, bloqueando la síntesis de glucoesfingolípidos y reduciendo así la acumulación de ese tipo de lípidos en los pacientes con NP-C. Miglustat constituye el primer tratamiento autorizado para los pacientes con NP-C que ha demostrado que estabiliza o retrasa la progresión de la enfermedad neurológica en los pacientes con NP-C.3

En estos momentos se están investigando varias estrategias prometedoras para el tratamiento específico de NP-C, como el tratamiento hipocolesterolemiante, los tratamientos dirigidos a la señalización celular, el tratamiento de restitución de neuroesteroides1,4 y el uso de compuestos de unión a esteroles,5 entre otros.

 

Bibliografía

1. Wraith JE, Imrie J. Understanding Niemann-Pick disease type C and its potential treatment. UK Blackwell Publishing, 2007.
2. Patterson MC. Niemann-Pick disease Type C. Gene Reviews 2007a (updated 9 July). Accessible at: www.geneclinics.org. Accessed October 2008.
3. Patterson MC, Vecchio D, Prady H et al. Miglustat for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study. Lancet, Published online August 2 2007.
4. Patterson MC. A riddle wrapped in a mystery: understanding Niemann-Pick disease, type C. Neurologist 2003; 9: 301-10.
5. Liu B, Turley SD, Burns DK et al.  Reversal of defective lysosomal transport in NPC disease ameliorates liver dysfunction and neurodegeneration in the npc1-/- mouse. PNAS 2009; 106; 7: 2377-2382

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